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※一部、英文及び仏文を自動翻訳した日本語訳を使用しています。
序章
発熱物質とは、発熱を引き起こす可能性のある物質です。多くのヘルスケア製品の発売には発熱物質の検査が必要です。発熱物質は、微生物（細菌、真菌、ウイルスなど）と非微生物（薬物、機器材料、ステロイド、血漿分画など、ISO 10993 シリーズを参照）の 2 つのグループに分類できます。ヘルスケア製品の製造時に遭遇する主な発熱性汚染物質は、グラム陰性菌の細胞壁の成分である細菌内毒素です。グラム陽性菌、真菌、およびウイルスは発熱性である可能性がありますが、異なるメカニズム (全身効果) を通じて発熱性があり、その程度はグラム陰性菌よりも低いです。この文書では、カブトガニor タキプレウス・トリデンタツスのアメーバ細胞溶解物試薬を使用したグラム陰性細菌エンドトキシン検査 (BET) のみを取り上げます。単球活性化や組換えファクター C (rFc) などの他のエンドトキシン検出方法は、この文書には含まれていません (B.12 を参照)
エンドトキシンは、グラム陰性菌の外細胞壁の分子量リポ多糖類 (LPS) 成分であり、血流や体の他の特定の組織に取り込まれると、発熱、髄膜炎、急激な血圧低下を引き起こす可能性があります。細胞壁の外側の成分は主にタンパク質、リン脂質、LPS で構成されており、細胞から周囲の環境に絶えず放出されています。エンドトキシンは本質的に遍在し、安定しており、従来の滅菌フィルターを通過できるほど十分に小さいです。滅菌プロセスでは、製品上または製品内の微生物は不活化されますが、通常、製品上のエンドトキシンは不活化されません。制御されたプロセスにより、エンドトキシン汚染を防ぐことができます。
ヘルスケア製品の非発熱性は、以下によって実現できます。
- a)エンドトキシン汚染（例えば、グラム陰性菌による汚染）を防止または制御する製造技術。
- ｂ）エンドトキシンの不活化（例えば、乾熱）または物理的除去（例えば、すすぎ、蒸留、限外濾過）による脱発熱物質。
この文書の目的は、細菌内毒素の検査の要件とガイダンスを説明することです。これには、使用目的または非発熱性ラベルの主張、またはその両方に基づいて非発熱性であることが要求される製品が含まれます。製品ユニットの選択、方法の適合性、日常的なテストのための技術の使用、テスト結果の解釈、バッチテストやリスク評価の代替案についてもガイダンスが提供されます。以下に関する情報は付録に記載されています。
- 細菌エンドトキシン検査に関するガイダンス（付録 A）。
- BETの歴史と背景（付録B）。
- 指定制限外 (OSL) および障害調査に関するガイダンス (付録 C)
- 製造またはコンポーネントテストの工程内モニタリングに関するガイダンス（付録 D）。
- バッチ試験の代替案をサポートするためのリスク評価の実施に関するガイダンス（附属書 E）。
- 典型的な責任の割り当て (付録 F)
この文書は ANSI/AAMI ST72 に基づいています。このドキュメントのいくつかのセクションは再構成され、ANSI/AAMI ST72 から拡張または変更されています。
Introduction
A pyrogen is any substance that can induce fever. Testing for pyrogens is required for release of many health care products. Pyrogens can be classified into two groups: microbial (e.g. bacteria, fungi, viruses) and non-microbial (e.g. drugs, device materials, steroids, plasma fractions; see the ISO 10993 series). The predominant pyrogenic contaminants encountered in the manufacturing of health care products are bacterial endotoxins, which are components of the cell walls of Gram-negative bacteria. Although Gram-positive bacteria, fungi, and viruses can be pyrogenic, they do so through different mechanisms (systemic effects) and to a lesser degree than Gram-negative bacteria. Only the Gram-negative bacterial endotoxins test (BET) using amebocyte lysate reagents from Limulus polyphemusorTachypleus tridentatus is covered in this document. Other endotoxin detection methodologies, such as monocyte activation and recombinant Factor C (rFc), are not included (see B.12) in this document.
Endotoxins are the molecular weight lipopolysaccharide (LPS) components of the outer cell wall of Gram-negative bacteria, that can cause fever, meningitis, and a rapid fall in blood pressure if introduced into the blood stream or certain other tissues of the body. The outer cell wall components, which are composed primarily of proteins, phospholipids and LPS, are constantly released by the cell into the surrounding environment. Endotoxins are ubiquitous in nature, stable, and small enough to pass through conventional sterilizing filters. Sterilization processes will inactivate microorganisms on or in products, but usually do not inactivate endotoxin on products. With controlled processes, endotoxin contamination can be prevented.
The non-pyrogenicity of a health care product can be achieved through the following:
- a) manufacturing techniques that prevent or control endotoxin contamination (e.g. contamination with Gram-negative bacteria);
- b) depyrogenation by endotoxin inactivation (e.g. dry heat) or physical removal (e.g. rinsing, distillation, ultrafiltration).
The purpose of this document is to describe the requirements and guidance for testing for bacterial endotoxins. This includes product required to be non-pyrogenic based on either intended use or non-pyrogenic label claim, or both. Guidance is also provided on selection of product units, method suitability, use of techniques for routine testing, interpretation of test results, and alternatives to batch testing and risk assessment. Information on the following is provided in the annexes:
- guidance on bacterial endotoxin testing (Annex A);
- the history and background on the BET (Annex B);
- guidance on out of specified limits (OSL) and failure investigation (Annex C);
- guidance on in-process monitoring of manufacturing or component testing (Annex D);
- guidance on conducting a risk assessment to support alternatives to batch testing (Annex E);
- typical assignment of responsibilities (Annex F).
This document is based on ANSI/AAMI ST72. Several sections in this document have been restructured and extended or changed from ANSI/AAMI ST72.