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※一部、英文及び仏文を自動翻訳した日本語訳を使用しています。
導入
特定の医療機器には動物由来の材料が使用されています。
動物組織およびその派生物は、非動物ベースの材料よりも優れた性能特性を提供するために、医療機器の設計および製造に使用されます。医療機器に含まれる動物由来の材料の範囲と量はさまざまです。これらの材料は、デバイスの大部分を構成することもできます (例: ウシ/ブタの心臓弁、歯科または整形外科用途で使用する骨代替品、止血デバイス)、製品のコーティングまたは含浸 (例: コラーゲン、ゼラチン、ヘパリン) とすることもできます。デバイスの製造プロセスで使用されるもの（例：オレイン酸塩やステアリン酸塩などの獣脂誘導体、ウシ胎児血清、酵素、培地）。
この文書は、生存不能な動物組織に由来する医療機器の製造に使用されるプロセスが伝染性海綿状脳症の医原性伝染のリスクを軽減するのに役立つかどうかを判断するのに役立つ検証アッセイの設計と実施に関する提案を提供する技術報告書 (TR) です。 （東証）。この文書では、ISO 22442 の他の部分との一貫性を維持するために、感染ベクターをプリオンではなく「TSE 病原体」と呼びます。ヒトの組織と TSE に関する最新の情報もいくつか提示されており、これらは他の動物の組織にも同様に適用できます。
ヒト TSE クロイツフェルト・ヤコブ病 (CJD) の医原性感染は、手術でパッチ材料として使用されるヒト硬膜同種移植片 (Hannah, EL, ED Belay, et al. 2001) と、そこから抽出されたホルモンへの曝露に起因することが説得力を持って説明されています。ヒト下垂体 (Mills, JL, LB Schonberger, et al. 2004) - どちらも生存不能な組織。最近、vCJD 病原体による不顕性感染が血友病患者の剖検で検出され、処理されたヒト血漿由来凝固因子による治療に起因すると考えられています (英国健康保護庁 2009:
http://www.hpa.org.uk/webw/HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1234859690542?p=1231252394302
そして
http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/PublicationsPolicyAndGuidance/DH_100357) 。
さらに、角膜移植片は CJD を伝染させており (Kennedy, Hogan et al, 2001)、輸血されたいくつかの赤血球濃縮液は変異型 CJD (vCJD) を伝染させています (Llewelyn, Hewitt et al 2004; Peden, Head et al 2004; Peden, Ritchie andアイアンサイド 2005)
牛海綿状脳症（BSE）の病原体への曝露は、世界中で210件以上のvCJD症例の原因となっており、そのほとんどは感染した牛肉製品への食事曝露が原因であると考えられています。先ほど述べた医原性 vCJD 感染を除いて、医療製品または獣医製品を介した BSE 由来病原体の伝播は認められていませんが、反芻動物由来の BSE 病原体で汚染された医療機器が、動物に感染を伝播する可能性があることを疑う理由はありません。影響を受けやすい対象。実際、生存不能なヒツジ組織に由来する 2 種類の動物用ワクチンは、ヒツジ/ヤギ TSE スクレイピーをヒツジに伝染させました (世界保健機関 2006)人間がスクレイピー病原体に感染したことは知られていません。
この技術報告書は一般に、世界保健機関によって提案された用語を使用しています (伝染性海綿状脳症における組織感染性分布に関する WHO ガイドライン、2006 年 (世界保健機関 2006))ただし、好ましい用語、考えられる分子の性質のいずれに関しても国際的なコンセンサスは存在しないことを認識しています。伝染性病原体（現在最も広く信じられている全タンパク質または「プリオン」理論（Prusiner 1982））の説明、または感染性病原体の複製や病気の発症における宿主にコードされたさまざまな形態のプリオンタンパク質の正確な役割。 TR の唯一の目的は、生存不能な動物組織を使用して調製された医療機器によって TSE を誤って感染させるリスクを軽減する可能性のある方法の有効性を検証する戦略を提案することです。
以下の参照文書は、この文書を適切に解釈するために役立つ標準です。
- ISO 22442-1, 動物組織およびその派生物を利用した医療機器 — Part 1: リスク管理の適用
- ISO 22442-2, 動物組織およびその派生物を利用した医療機器 - Part 2: 調達、収集、および取り扱いの管理
- ISO 22442-3, 動物組織およびその派生物を利用した医療機器 - Part 3: ウイルスおよび伝染性海綿状脳症 (TSE) 病原体の排除および/または不活化の検証
- ISO 14160, ヘルスケア製品の滅菌 — 動物組織およびその誘導体を利用した使い捨て医療機器用の液体化学滅菌剤 — 医療機器の滅菌プロセスの特性評価、開発、検証および日常管理の要件
これらの文書には、この ISO TR のトピックに直接関連する規範的な付録と有益な付録の両方が含まれています。これらの文書で定義されているすべての用語は、このレポートでもそのまま使用されています。
TSE を確実に排除できる一貫したプロセスステップが存在しないため、低リスクの動物および組織を使用することが重要です。
生存不能な動物組織から製造された医療機器によるTSEリスクを軽減すると称される検証方法には直接適用できないが、英国と米国の管轄当局は、潜在的にヒトの血液からTSE感染性を除去することを目的とした機器の検証研究の望ましい特徴について専門家のアドバイスを求めている。このアドバイスは、動物由来の組織の評価方法にも役立つ可能性があります。これらの特徴には、高力価の TSE スパイク物質を使用した予備評価、懸念される感染に関連する実験薬剤の選択、および見込みのない方法を却下するための予備スクリーニング戦略として PrP TSEのアッセイを使用した研究の受け入れが含まれます。これらの方法は、既知の感受性実験動物におけるバイオアッセイによって実証された感染力の大幅な減少を示すために必要でした。方法を潜在的に有用であると認定するには、可能な限り、2 つの TSE 因子とバイオアッセイの組み合わせを使用して、同じ候補方法に対して同様の結果をアッセイで実証する必要がありました。この方法が実際に考慮される十分な見込みがあると結論付ける前に、これらの基準が満たされる必要があります。ある方法が内因的に感染した組織のTSE感染力を低下させること、および完全な製造プロセスにより検出可能なすべての感染力が除去されることの実証は、望ましいものではあるが、現時点では実現不可能である。神経系以外のほとんどの組織における感染力価が非常に低いこと、および新種への適応がなければ天然に存在する TSE 病原体に感受性があることが知られている限られた動物が制限要因となっている。 TSE を有するヒトおよび動物由来の力価および生物学的特性が既知の標準的な参照感染物質が不足していることも、検証研究の開発に対するさらなる障害であると考えられています (世界保健機関 (2006)、付録 2)ヒトの血液由来およびその他のヒト組織由来の医療製品（医原性感染が実証されている製品）の TSE の安全性を改善する方法について試みられている検証の取り組みが非常に限られていることを考慮すると、TSE を改善する可能性のある方法を検証する新たな取り組みを妨げないように注意する必要がある。動物組織由来の医療機器の安全性。
上で要約したように、動物組織はヒトの医原性TSE感染症の原因には直接関与していないことに再度留意すべきである(Minor, Newham et al. 2004)しかし、食品由来のBSEや、ヒツジ組織由来の獣医用ワクチンによるヒツジへのスクレイピーの野外伝播の経験から、動物からヒトへのTSE（BSE以外）の医原性伝播のリスクは、理論的ではあるものの、引き続き注意を払う価値があることが示唆されている。
Introduction
Certain medical devices utilize materials of animal origin.
Animal tissues and their derivatives are used in the design and manufacture of medical devices to provide performance characteristics that were chosen for advantages over non-animal based materials. The range and quantities of materials of animal origin in medical devices vary. These materials can comprise a major part of the device (e.g. bovine/porcine heart valves, bone substitutes for use in dental or orthopaedic applications, haemostatic devices), can be a product coating or impregnation (e.g. collagen, gelatine, heparin), or can be used in the device manufacturing process (e.g. tallow derivatives such as oleates and stearates, fetal calf serum, enzymes, culture media).
This document is a Technical Report (TR) to offer suggestions for designing and conducting validation assays to help determine if processes used in the manufacture of medical devices derived from non-viable animal tissues might serve to reduce the risk of iatrogenic transmission of transmissible spongiform encephalopathies (TSEs). This document will refer to the infective vector as “TSE agent” rather than prion to remain consistent with the other Parts of ISO 22442. Some current information on human tissues and TSEs is also presented which may be applied by analogy to other animal tissues.
Iatrogenic transmission of the human TSE Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) has been convincingly attributed to exposure to the human dura mater allograft (Hannah, E. L., E. D. Belay, et al. 2001) used in surgery as a patching material and to hormones extracted from human pituitary glands (Mills, J. L., L. B. Schonberger, et al. 2004)—both non-viable tissues; recently, sub-clinical infection with the vCJD agent was detected at autopsy in a patient with hemophilia and plausibly attributed to his treatment with processed human plasma-derived coagulation factor (UK Health Protection Agency 2009 at:
http://www.hpa.org.uk/webw/HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1234859690542?p=1231252394302
and
http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/PublicationsPolicyAndGuidance/DH_100357) .
In addition, corneal grafts have transmitted CJD (Kennedy, Hogan et al, 2001) and several transfused red blood cell concentrates have transmitted variant CJD (vCJD) (Llewelyn, Hewitt et al 2004; Peden, Head et al 2004; Peden, Ritchie and Ironside 2005).
Exposure to the agent of bovine spongiform encephalopathy (BSE) has been responsible for more than 210 cases of vCJD worldwide, most of them thought to have resulted from dietary exposure to infected beef products. Although, except for the iatrogenic vCJD infections just described, no transmissions of a BSE-derived agent via medical or veterinary products have been recognized, there is no reason to doubt that a medical device contaminated with BSE agent of ruminant origin could transmit infection to a susceptible subject. Indeed, two veterinary vaccines derived from non-viable ovine tissues transmitted the ovine/caprine TSE scrapie to sheep (World Health Organization 2006). Humans are not known to have been infected with the scrapie agent.
This Technical Report generally uses terminology suggested by the World Health Organization (WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies, 2006 (World Health Organization 2006)), while recognizing that there is no international consensus regarding either preferred terminology, the probable molecular nature of the transmissible agents (the all-protein or “prion” theory (Prusiner 1982) currently most widely held) or the precise role of various forms of the host-coded prion protein in the replication of the infectious agents or pathogenesis of disease. The sole intent of the TR is to suggest strategies to validate the effectiveness of methods that might reduce the risk of accidentally transmitting TSEs by medical devices prepared using non-viable animal tissues.
The following referenced documents are standards helpful for the proper interpretation of this document:
- ISO 22442-1, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 1: Application of risk management
- ISO 22442-2, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 2: Controls on sourcing, collection and handling
- ISO 22442-3, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents
- ISO 14160, Sterilization of health care products — Liquid chemical sterilizing agents for single-use medical devices utilizing animal tissues and their derivatives — Requirements for characterization, development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices
These documents include both normative and informative annexes also directly relevant to the topic of this ISO TR. All terms defined in those documents are used verbatim in this report.
Due to the lack of consistent process steps that can reliably eliminate TSEs, it is important that one must use low-risk source animals and tissues.
Although not directly applicable to validating methods purported to reduce the TSE risk from medical devices manufactured from non-viable animal tissues, UK and US competent authorities have solicited expert advice on desirable features of validation studies for devices intended to remove TSE infectivity from human blood potentially contaminated with TSE agents, and this advice may be helpful in evaluating methods for animal-derived tissues as well. These features included preliminary evaluation using TSE-spiked material with high titers of infectivity, selecting experimental agents relevant to the infection of concern, and accepting studies using assays for PrPTSE as a preliminary screening strategy to dismiss unpromising methods. These methods were required to indicate significant reduction in infectivity demonstrated by bioassays in known susceptible experimental animals. To qualify a method as potentially useful, the assay needed to demonstrate similar results for the same candidate method with two TSE agent-bioassay combinations, whenever possible. These criteria should be met before concluding that the method offers sufficient promise to consider in practice. Demonstration that a method reduces TSE infectivity for tissues endogenously infected, and that the complete manufacturing process eliminates all detectable infectivity, while desirable, are not currently feasible. Very low titers of infectivity in most tissues outside the nervous system and limited animals known to be susceptible to naturally occurring TSE agents without adaptation to a new species are limiting factors. The lack of standard reference infected materials of known titer and biological properties from humans and animals with TSEs is thought to be an additional impediment to developing validation studies (World Health Organization (2006), Annex 2). Considering the extremely limited attempted validation efforts for methods for improving TSE safety of human blood-derived and other human tissue-derived medical products — products with demonstrated iatrogenic transmissions — care must be taken not to discourage new efforts to validate methods that might improve the TSE safety of medical devices derived from animal tissues.
It should be noted again that, as summarized above, animal tissues have not been directly implicated in causing any iatrogenic TSE infections of humans (Minor, Newham et al. 2004). However, experience with food-borne BSE and field transmissions of scrapie to sheep by ovine tissue-derived veterinary vaccines suggests that the risk of iatrogenic transmissions of TSEs (other than BSE) from animals to humans, while theoretical, remains worthy of continued attention.